Durante décadas, el descubrimiento de fármacos se ha apoyado en la identificación de dianas moleculares bien definidas, con estructuras claras y sitios activos fácilmente accesibles. Sin embargo, a medida que la biomedicina ha profundizado en los mecanismos reales de la enfermedad, ha quedado claro que muchos de los procesos biológicos más relevantes no encajan en ese modelo clásico. De ahí surge el concepto de undruggable targets, un término que describe aquellas dianas que, por sus características estructurales o funcionales, han sido históricamente difíciles de modular mediante enfoques farmacológicos tradicionales.
En este contexto, las interacciones proteína-proteína (PPIs) ocupan un lugar central. Estas interacciones regulan procesos esenciales como la señalización celular, la transcripción génica o la progresión tumoral, y representan una frontera compleja pero prometedora para el desarrollo de nuevos tratamientos. El uso de high-throughput screening (HTS) ha abierto una vía práctica para explorar estas dianas, permitiendo evaluar miles de compuestos de forma sistemática y reproducible.
Entendiendo lo que son los targets indrogables y su importancia
Los llamados targets indrogables no lo son porque carezcan de relevancia biológica, sino porque presentan obstáculos que dificultan su abordaje con pequeñas moléculas o anticuerpos convencionales. En muchos casos, estas dianas carecen de cavidades profundas o sitios de unión definidos, lo que complica la afinidad y especificidad del ligando.
A pesar de estas limitaciones, los undruggable targets suelen estar directamente implicados en enfermedades oncológicas, neurodegenerativas o inflamatorias. Ignorarlos supone dejar sin explorar una parte significativa del paisaje terapéutico. Por ello, la industria farmacéutica y los centros de investigación han reorientado sus estrategias hacia metodologías que permitan estudiar estas dianas desde una perspectiva más funcional y menos estructural.
Comprender su importancia implica asumir que el éxito no siempre pasa por inhibir una enzima, sino por modular interacciones dinámicas dentro de redes proteicas complejas.
El papel de las interacciones proteína-proteína en los targets indrogables
Las PPIs constituyen la base de la organización celular. A diferencia de las interacciones enzima-sustrato, suelen implicar superficies amplias y relativamente planas, con múltiples puntos de contacto débiles pero cooperativos. Esta característica explica por qué han sido consideradas durante mucho tiempo poco accesibles desde el punto de vista farmacológico.
Sin embargo, no todas las PPIs son iguales. Algunas dependen de regiones “hot spots” donde pequeños cambios pueden alterar de forma significativa la interacción global. Identificar estos puntos críticos es uno de los grandes retos, pero también una oportunidad para intervenir de manera selectiva.
En el contexto de los undruggable targets, las PPIs representan tanto el problema como la solución. Aunque su complejidad estructural dificulta el diseño racional de fármacos, su papel central en la patología las convierte en objetivos atractivos para nuevas estrategias de descubrimiento.
Ventajas del high-throughput screening en la identificación de compuestos para PPIs
El high-throughput screening ha transformado la forma de explorar PPIs al permitir evaluar bibliotecas extensas de compuestos sin partir de hipótesis estructurales rígidas. En lugar de diseñar un ligando ideal desde el inicio, el HTS se basa en observar efectos medibles sobre la interacción proteína-proteína.
Entre sus principales ventajas destaca la capacidad de trabajar a gran escala, reduciendo el sesgo inicial y aumentando la probabilidad de detectar moduladores inesperados. Esto resulta especialmente útil cuando se trabaja con dianas consideradas indrogables, donde el conocimiento previo es limitado o fragmentario.
Además, el HTS permite comparar múltiples condiciones experimentales en paralelo, facilitando la identificación de compuestos que no solo interrumpen una PPI, sino que lo hacen con un perfil de selectividad y potencia adecuado para fases posteriores de desarrollo.
Técnicas y herramientas empleadas en high-throughput screening para PPIs
El éxito del HTS aplicado a PPIs depende en gran medida de la elección de la técnica de detección. Existen diversos enfoques, cada uno con ventajas y limitaciones específicas según el tipo de interacción estudiada.
Ensayos basados en fluorescencia
Métodos como FRET o TR-FRET permiten monitorizar la proximidad entre dos proteínas marcadas. Son especialmente útiles para detectar cambios sutiles en la interacción, aunque requieren un diseño cuidadoso para evitar interferencias ópticas.
Ensayos de luminiscencia
Las técnicas basadas en luciferasa, como el split-luciferase assay, ofrecen una señal clara y cuantificable. Su sensibilidad los hace adecuados para campañas de cribado a gran escala, incluso con interacciones de afinidad moderada.
Tecnologías label-free
Enfoques como SPR o BLI permiten estudiar PPIs sin marcaje, proporcionando información cinética adicional. Aunque su uso en HTS puro puede ser más limitado, son herramientas valiosas para validar hits identificados en fases iniciales.
La combinación de estas técnicas, junto con análisis bioinformáticos y validaciones secundarias, permite construir un flujo de trabajo robusto para abordar undruggable targets desde diferentes ángulos.
Casos de estudio exitosos que han transformado targets indrogables
En los últimos años, varios proyectos han demostrado que las PPIs no son intratables. Un ejemplo destacado es la inhibición de la interacción MDM2-p53 en oncología, donde pequeñas moléculas identificadas mediante cribados extensivos han logrado reactivar la función supresora de p53.
Otro caso relevante es el desarrollo de moduladores de la interacción BCL-2 en cáncer hematológico. Estas investigaciones, inicialmente consideradas poco viables, se apoyaron en estrategias de HTS para identificar compuestos con actividad funcional, abriendo la puerta a terapias hoy consolidadas.
Estos ejemplos muestran que, con las herramientas adecuadas, los undruggable targets pueden convertirse en dianas viables, siempre que se adopte un enfoque metodológico flexible y basado en datos experimentales sólidos.
MedChemExpress como aliado en el estudio de PPIs y targets indrogables
Para que una estrategia de high-throughput screening sea efectiva, es esencial contar con bibliotecas químicas bien caracterizadas y reactivos fiables. En este punto, MedChemExpress se ha consolidado como un proveedor de referencia para investigadores que trabajan en PPIs y dianas complejas.
Su catálogo incluye colecciones especializadas de compuestos bioactivos, inhibidores de PPIs y moléculas enfocadas en rutas de señalización relevantes para targets históricamente considerados indrogables. Además, la disponibilidad de datos detallados sobre pureza, solubilidad y actividad biológica facilita la integración de estos compuestos en campañas de HTS desde fases tempranas.
